מאת ד"ר לאוניד צייטלין, מנהל המרכז לאכונדרופלזיה, בית החולים דנה לילדים וד"ר רוית רגב, אנדוקרינולוגית ילדים, מומחית בבריאות העצם בילדים, בית החולים דנה לילדים
אכונדרופלזיה היא מחלת שלד המתאפיינת בקומה נמוכה קיצונית (בגברים, גובה ממוצע של 1.31 מטר ובנשים גובה ממוצע של 1.24 מטר). השכיחות באוכלוסיה היא כ-1:25,000-30,000 אנשים. הקומה הנמוכה גורמת לפגיעה קשה באיכות החיים, חוסר יכולת לתפקד בסביבה רגילה וצורך בהתאמה והנגשה, בעיות שילוב בחברה והשלכות פסיכולוגיות הנובעות מכך.
לא פחות חשובים הם הביטויים האחרים של המחלה: היצרות של foramen magnumי(FM), היצרות והפרעות נשימה בנאזופרינגס, היצרות תעלה ספינלית ופורמינות בעמוד שדרה תחתון. סיבוכים אלה עלולים לגרום למוות פתאומי בגיל הינקות, לחוסר שגשוג, למגבלה בניידות ולכאבים לאורך שנים1.
היצרות של ה-FM מתבטאת בעיקר בשנתיים הראשונות לחיים. סיבוך זה, באם אינו מטופל, יכול לגרם לדום נשימה ולתמותה. לכן, יש חשיבות מכרעת למעקב קליני והדמייתי כבר בשלב ראשוני זה. יש לבצע הדמיה מוקדם ככל האפשר על מנת לאבחן היצרות של הפורמן מגנום ולבצע דהקומפרסיה על ידי נוירוכירורג במידת צורך. בנוסף, על מנת למנוע לחץ על חוט השדרה בצומת הסרויקומדולרית, יש צורך בהדרכה של מרפאה בעיסוק להורים על דרכי נשיאת וישיבת התינוק בשלבים הראשונים של החיים למניעת לחץ נוסף על חוט השדרה.
גנטיקה של המחלה
אכונדרופלזיה נגרמת בשל שינוי בגן Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3). השינוי מורש בצורה אוטוזומלית דומיננטית, אולם רוב השינויים הם ספורדיים.
השינוי בגן גורם להגברה של המערכת המדכאת את שפעול הכונדרוציטים.
הכונדרוציטים הם תאי הסחוס מהם נוצרת העצם בתהליך אשר נקרא אוסיפיקציה (מעבר בין סחוס לעצם). התהליך מתרחש בכל תקופת הגדילה ועד לסגירה של האפיפיזות, המסמנת את סוף תהליך הגדילה. באכונדרופלזיה ישנה הגברה של מסלול זה המונעת שגשוג של כונדרוציטים ובכך מעכב גדילה ליניארית (1).
הטיפולים הקיימים
עד כה, הטיפול באכונדרופלזיה היה תומך בעיקרו. הטיפול כלל טיפול בסיבוכים כגון ניתוחי דקומפרסיה של FM ולמינאקטומיה אחורית של חוליות מותניות המהווים מענה להיצרות מעבר קרניו-צרוויקלי ועמוד שדרה תחתון, בהתאמה. חסימה של דרכי נשימה עליונות מטופלת על ידי ניתוחים של הסרת שקדים ואדנואידים ואם התופעה חוזרת – באמצעות הנשמה לא פולשנית (Bilevel positive airway pressure, BPAP). כמו כן נעשים ניתוחים לתיקון צירים ברגליים בשל genu-varum והתאמה של עזרים לקומה הנמוכה הקיצונית.
חשוב לציין כי קיים אחוז לא קטן של חזרות הסיבוכים הנ"ל, למרות הטיפולים הכירורגיים. חלק מהמטופלים בוחרים לעבור ניתוחים אורטופדיים להארכת גפיים עם מקבע חיצוני (מכשיר אליזרוב) או פנימי (מסמר מתארך). הטיפול במוסד שלנו נעשה בשניים-שלושה שלבים ומביא להארכה כוללת של בין 12 ס"מ ל-25 ס"מ. הניתוחים הללו מורכבים, כרוכים בתופעות לוואי, בתקופת שיקום ממושכת ובסבל מתמשך.
לראשונה: טיפול תרופתי המטפל בגורם המחלה - אנאלוג של CNP
בשנת 2021 אושרה תרופה חדשה על ידי ה-FDA וה-EMA לטיפול באכונדרופלזיה.
במקביל למסלול ה-FGFR3 המדכא את שגשוג הכונדרוציטים ומדכא גדילה ליניארית, ישנו מסלול נגדי המעודד שפעול של כונדרוציטים וגורם לצמיחה ליניארית. מסלול זה מתווך על ידי c-natriuretic peptideי(CNP). בשל המוטציה ב-FGFR3 אצל חולי אכונדרופלזיה, ה-CNP האנדוגני איננו מצליח לדכא את המסלול המופעל ביתר לדיכוי הכונדרוציטים על ידי FGFR3.
התרופה היא אנאלוג של CNP עם זמן מחצית חיים ארוך יותר מאשר הפפטיד האנדוגני, מה שמאפשר הפעלה של המסלול האנדוגני ועידוד צמיחה ליניארית. התרופה מאושרת לשימוש החל מגיל שנתיים ועד גיל סגירת לוחיות הגדילה (2) וניתנת בהזרקה תת עורית יומיומית על ידי הורים בבית.
יעילות הטיפול – תוצאות מחקרים
מחקר פאזה 3 מבוקר פלצבו הכלל ילדים בגילאי חמש שנים ומעלה עם אכונדרופלזיה הדגים עלייה בקצב הגדילה השנתי של 1.57 ס"מ בשנה (p<0.0001) כתוספת לקצב הגדילה הבסיסי שלהם (שעמד על כ-4 ס"מ בשנה) (3). כלומר, לאחר שנת טיפול אחת, הילדים שטופלו הדגימו קצב גדילה שנתי של כמעט 6 ס"מ בשנה. במחקר ההארכה בתווית גלויה השיפור במהירות הגדילה השנתית נשמר ואף היה מעט גבוה יותר, כך שלאחר שנתיים של טיפול נצפתה תוספת גובה של 3.52 ס"מ יותר מאשר בילדים בקבוצת הביקורת(4).
כאמור, אכונדרופלזיה היא מחלה עם קומה נמוכה קיצונית המאופיינת בדיס-פרופורציה של הגפיים בהשוואה לגוף. לאחר שנתיים של טיפול, האנלוג של CNP הביא למגמה של שיפור פרופורציות הגוף שבאה לידי ביטוי בהקטנת היחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון, בהשוואה לביקורת (4).
דעות מומחים בעולם
בשנה שעברה פורסם מאמר Delphiי(7), סקירה ספרותית ודעות המומחים בנוגע ליעילות הטיפול. עבודה זו הדגימה כי המומחים סוברים כי הגברת קצב הגדילה השנתי שנצפתה במחקרים הקליניים תישמר מגיל שנתיים ועד לגיל ההתבגרות עד אשר יגיעו המטופלים לגובה בוגר, מה שיביא ככל הנראה לשיפור משמעותי בצורה קלינית ביחס שבין פלג הגוף העליון לתחתון.
בנוסף, ככל שהטיפול יתחיל מוקדם יותר, ההשפעה על הגובה הסופי תהיה גדולה יותר, תוך שמירה על יחס פלג גוף עליון לתחתון טובה יותר. למרות שהמידע כרגע מוגבל, מעל 75% ויותר מהמומחים במחקר חושבים שככל שטיפול ארוך טווח יחל מוקדם יותר, קיים סיכוי גבוה יותר להשפעה חיובית על סטנוזיס ספינלי, קיפוזיס, obstructive sleep apnea וסטנוזיס של ה-foramen magnum. המומחים סוברים כי ניתן יהיה לראות השפעה חיובית של הטיפול על ירידה בשכיחות ניתוחים לאורך החיים בסבירות גבוהה יותר אצל הילדים שהחלו טיפול מוקדם יותר.
בטיחות ויעילות הטיפול לפני גיל שנתיים
מחקר פאזה 2 שכלל תינוקות ופעוטות בגילאי 0-5 שנים הדגים אף הוא שיפור בקצב הגדילה השנתי ובמדד סטיות התקן של הגובה (Z-score) בהשוואה לקבוצת הביקורת. על בסיס תוצאות מחקר זה התקבלה ההתוויה באירופה מגיל שנתיים, לאחר שהטיפול נמצא יעיל וללא תופעות לוואי משמעותיות בגילאים אלה (8).
הניסיון האישי שלנו
עד כה, טופלו אצלנו בבית החולים דנה-דואק לילדים שני ילדים עם אכונדרופלזיה. שניהם משלימים שנה של טיפול בימים אלה. חשוב לציין כי לשניהם לא היו תופעות לואי משמעותיות במתן התרופה והם מתמידים בזריקות יומיומיות של הטיפול.
הניסיון האישי שלנו תואם למידע הקליני מהמחקרים בהקשר של הגברת קצב הגדילה השנתי.
תופעות הלוואי שנצפו אצל הילדים המטופלים אצלנו דומות לתופעות הלוואי שנצפו במחקרים. מרבית החולים מדגימים תגובה מקומית באזור ההזרקה. בנוסף, במחקרים נצפה גם אחוז קטן של הקאות (2), תופעת לוואי שלא נצפתה אצל הילדים המטופלים אצלנו. היות ו-rCNP הינו פפטיד נטריאורטי, במחקרים וגם אצלנו נצפתה ירידה קלה בלחץ הדם. ירידה זו לא דורשת שום התערבות רפואית, ושתייה או אכילה טרם ההזרקה יוכלו לסייע (2).
טיפול מולטידיסציפלינרי
בשל ריבוי הסיבוכים, המעקב בילדים עם אכונדרופלזיה הוא מורכב וכולל מעקב רב צוותי. בשנת 2021 הוציא האיגוד האירופאי לאכונדרופלזיה נייר עמדה לגבי הטיפול באכונדרופלזיה (9). נייר עמדה זה מדגיש את הצורך בטיפול מולטידיספלינרי וייעודי באכונדרופלזיה.
בבית חולים לילדים דנה-דואק (איכילוב) הוקם צוות מולטידיסיפלינרי הכולל אנדוקרינולוג ילדים, מומחה לבריאות העצם בילדים, עו"ס, מרפאה בעיסוק, אף אוזן גרון, אורטופד, נוירוכירורג, מומחה שינה, רופא ריאות ונוירולוגית על מנת לטפל בכל ההיבטים והסיבוכים של אכונדרופלזיה.
למומחה למחלות עצם במרפאה רב תחומית תפקיד מרכזי בצוות. הוא מאפשר לראות את התמונה הגדולה ולשמש גשר בין מקצועות פדיאטריים וכירורגיים לרבות אורתופדיה ילדים, נוירוכירורגיה ואא"ג.
גם התפקיד של אנדוקרינולוג הוא בעל חשיבות מכרעת בטיפול בילדים עם אכונדרופלזיה. לאנדוקרינולוג ילדים ניסיון בטיפול בילדים עם קומה נמוכה - לילדים עם אכונדרופלזיה יש עקומות גדילה משלהם וחשוב לעקוב אחרי קצב הגדילה שלהם בילדות ובגיל ההתבגרות. לעתים, לילדים עם אכונדרופלזיה יש בעיות נוספות העלולות להשפיע על הגובה כבכל ילד אחר, ויש לשלול גורמים נוספים לקומה נמוכה באם הם חורגים מעקומות הגדילה שלהם.
ילדים עם אכונדרופלזיה סובלים מעודף משקל באחוזים גבוהים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית ודבר זה עלול להחמיר את הבעיות האורתופדיות שלהם. גם כאן, תפקיד האנדוקרינולוג הינו בשמירה על אורחות חיים, הפניה לדיאטנית ולפעילות גופנית ובמידת הצורך גם לטיפול תרופתי (7).
סיכום
המחקרים הקליניים הראו עלייה של 1.57 ס"מ לשנה בקצב הגדילה תחת טיפול עם CNP אנאלוג בילדים עם אכונדרופלזיה (3). בחישוב גס, בעשר שנות טיפול צפויה להיות תוספת של בין 10 ס"מ ל-15 ס"מ לגובה הסופי, מה שיביא את המטופלים לתחום הנמוך של גובה ממוצע (בשונה מקומה נמוכה קיצונית).
המשמעות הקלינית היא רחבת היקף: ההשפעה היומיומית של קומה נמוכה קיצונית מתבטאת בשגרת החיים: הגעה לפדל הברקס באוטו, הגעה למתג החשמל בכיתה, ישיבה על כיסא רגיל ללא צורך בתמיכה לרגליים, פתיחה של כפתור במכנסיים, פתיחה של הדלת במשרד. המשמעות בשיפור הגדילה הליניארית אצל מטופלים משמעותה שיפור משמעותי באיכות החיים. העתיד גם הוא נראה מבטיח וצפוי כי ככל שהטיפול יתחיל מוקדם יותר, שכיחות הסיבוכים תפחת.
*הכתבה בחסות חברת מדיסון וללא מעורבות בתכנים ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי
ספרות:
1. Pauli, R. M. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases 14, 1 (2019).
2. voxzogo-epar-product-information_en.pdf.
3. Savarirayan, R. et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 396, 684–692 (2020).
4. Savarirayan, R. et al. Safe and persistent growth-promoting effects of vosoritide in children with achondroplasia: 2-year results from an open-label, phase 3 extension study. Genetics in Medicine 23, 2443–2447 (2021).
5. Savarirayan, R. et al. Literature review and expert opinion on the impact of achondroplasia on medical complications and health-related quality of life and expectations for long-term impact of vosoritide: a modified Delphi study. Orphanet Journal of Rare Diseases 17, 224 (2022).
6. BioMarin Announces Favorable Results from Global Phase 2 Study of VOXZOGOTM (vosoritide) for Injection in Infants and Young Children with Achondroplasia at The Endocrine Society Annual Meeting, ENDO 2022 (June 11-14), in Atlanta. BioMarin Investors https://investors.biomarin.com/2022-06-13-BioMarin-Announces-Favorable-Results-from-Global-Phase-2-Study-of-VOXZOGO-TM-vosoritide-for-Injection-in-Infants-and-Young-Children-with-Achondroplasia-at-The-Endocrine-Society-Annual-Meeting,-ENDO-2022-June-11-14-,-in-Atlanta.
7. Cormier-Daire, V. et al. The first European consensus on principles of management for achondroplasia. Orphanet J Rare Dis 16, 333 (2021).
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות