מאת פרופ' אמיר זוננבליק, מנהל יחידת סרטן השד, בית חולים איכילוב, תל אביב

השילוב של מעכבי CDK4/6 עם טיפול אנדוקריני הינו הסטנדרט הנוכחי לטיפול בסרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים לאסטרוגן, בקו ראשון ובקו שני לאלו שלא נחשפו אליו בקו הראשון. טיפול זה הראה שיפור בהישרדות בקו ראשון או שני בחלק מהתרופות (אמבציקליב, ריבוציקליב) ושיפור בזמן תגובה ללא התקדמות מחלה בכל התרופות ממשפחה זו (פלבוציקליב, ריבוציקליב ואבמציקליב).  בנוסף אבמציקליב נרשם בארץ ובעולם כטיפול משלים למשך שנתיים לנשים עם סיכון גבוה להשנות מחלה לאחר ניתוח.

קיימת שונות בתגובה לטיפול ובפרופיל תופעות הלוואי ועוצמתו בין חולות שונות המוסברת בחלקה על ידי גורמים פרמקוקינטיים ואינטראקציות בין תרופתיות. אבמציקליב משרה את פעילותו האנטי נאופלסטית באמצעות עיכוב CKD4/6 אשר בתורו מסיר את הזרחון מהחלבון RB אשר משרה עיכוב על פקטורי שעתוק וחלבוני מטרה ומונע מעבר במחזור התא משלב G1 ל-S. עבודות פרוטאומיקה הראו כי אמבציקליב במינונים קליניים משרה גם בעקיפין עיכוב של CDK נוספים המאפשרים את עיכוב התא גם בשלב G2 כמו גם עיכוב של CDK9 ומסלולי הולכת אותות של סידן (קלמודולין) החשובים לפעילות וחלוקת התאים במעי ולפיכך גורמים לתופעות לוואי הקשורות במערכת העיכול (שלשול, אי נוחות בטנית).  מבחינה פרמקוקינטית אבמציקליב נספג בקלות במעיים ומגיע לרמות מקסימליות בדם תוך 4 שעות מנטילה. את עיקר המטבוליזם הוא עובר בכבד  על ידי מערכת P450 CYP3A4. זמן מחצית החיים של התרופה הינו קרוב ליממה לאחר מנה אחת.

כאשר מסתכלים על אינטראקציות בין תרופתיות יש להסתכל הן בהיבטים פרמקודינמיים (האפקט של התרופות על הגוף בסינרגיזם) והן באספקטים פרמקוקינטיים (השפעות הגוף ותרופות נלוות על התרופה הנבדקת).

לדוגמה, בהקשר של מעכבי CKD4/6 - וטיפול בסרטן שד, קיימות תרופות היכולות ליצור הפרעות קצב באמצעות הארכת QT. כך התרופה טמוקסיפן כמו גם מעכב ה-CKD4/6 ריבוציקליב. לפיכך אסור השימוש בשתי התרופות יחדיו על אף שהינן תרופות נפוצות בטיפול בסרטן שד. זוהי דוגמא לאפקט פרמקודינמי סינרגיסטי. השפעות פרמקוקינטיות – באינטראקציות בין תרופתיות יכולות להיות החל משלב הספיגה, ועד המטבוליזם ופינוי. לדוגמה, ספיגת פלבוציקליב תוארה כיכולה להפגע בתנאי חומציות ירודים בעקבות שימוש ב- PPI כטיפול לצרבת. שלב המטבוליזם הוא הנפוץ ביותר לאינטראקציות בין תרופתיות, ופלבוציקליב וריבוציקליב מציגים מספר רב יותר של תרופות איתם עשויה להיות אינטראקציה מזיקה לעומת אבמציקליב, כמו במשפחת SSRI או למשל תרופות אנטי-פטריתיות כגון Itraconazole או אנטיביוטיקות כגון קלריתרומיצין מעכבות את ה-CYP3A4 וכתוצאה מכך רמות מעכבי ה-CDK4\6 עולה ועשויה להופיע רעילות. גם למזונות שונים עשויה להיות השפעה על המטבוליזם ולפיכך לחולות המטופלות במעכבי CDK4\6 מומלץ להמנע ממיץ אשכוליות עקב עיכוב CYP3A4 המוביל לעליה ברמות התרופה שעשויה להיות רעילה.

לסיכום, מעכבי CDK4\6 ובמיוחד אבמציקליב, נמצאים בשימוש הולך וגובר בקהילה האונקולוגית לחולות סרטן שד גרורתי ובטיפול המשלים. הכרות עם אספקטים פרמקודינמיים ופרמקוקינטיים של התרופות ופוטנציאל האינטרקאציות הבין תרופתיות הכרחי לצורך הגברת היעילות והפחתת הרעילות של תרופות אלו.

References:

1. Martorana, Federica, et al. "Abemaciclib pharmacology and interactions in the treatment of HR+/HER2− breast cancer: a critical review." Therapeutic Advances in Drug Safety15 (2024): 20420986231224214.

2. Verzenio Israeli approved PI.

In Early Breast Cancer

VERZENIO in combination with endocrine therapy is indicated for the adjuvant treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, node positive early breast cancer at high risk of recurrence [see Clinical Studies (14.1)].

In pre- or perimenopausal women and in men, aromatase inhibitor endocrine therapy should be combined with a luteinising hormone-releasing hormone (LHRH) agonist.

In Advanced or Metastatic Breast Cancer

VERZENIO (abemaciclib) is indicated:

• in combination with a non-steroidal aromatase inhibitor as initial endocrine-based therapy for the treatment of postmenopausal women, and men, with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer.
• in combination with fulvestrant for the treatment of adult patients with hormone receptor (HR)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy.
• as monotherapy for the treatment of adult patients with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer with disease progression following endocrine therapy in the metastatic setting and prior chemotherapy in the metastatic setting including taxane in adjuvant or metastatic setting.

VERZENIO should not be used in adult patients after prior treatment with cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4 and CDK6) inhibitor.

For further information please refer to MOH approved leaflets

בחסות חברת לילי                                                                                    PP-AL-IL-0691

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה